Pierwsze wzmianki o leczniczych właściwościach krynickich źródeł znajdują się w dziele księdza Gabriela Rzączyńskiego pt. Historia naturalis curiosa Regni Poloniae (...), wydanym w pierwszej poł. XVIII w. Pierwsze zaś naukowe badania wód krynickich przeprowadził dopiero profesor Uniwersytetu Lwowskiego Baltazar Hacquet na zlecenie władz austriackich, które w 1783 r. przejęły Krynicę wraz z pozostałymi miejscowościami dóbr muszyńskich. Opinia Hacqueta,

w której pozytywnie ocenił on lecznicze wartości tych wód zarówno do kąpieli jak i do picia, zachęciła komisarza rządowego z Nowego Sącza, do zakupienia w 1793 r. krynickiego zdroju wraz z okolicznymi polami i łąkami za cenę 50 ówczesnych złotych. Ten ujął źródła w drewniane oprawy i wybudował pierwszy niewielki dom mieszkalny dla gości. Można więc uznać, że początki lecznictwa uzdrowiskowego w Krynicy datują się na przełom XVIII i XIX wieku.

W 1800 r. krynickie źródła przeszły na własność rządu austriackiego, pod zarząd komunalny dóbr muszyńskich, który nie mogąc znaleźć dzierżawcy postanowił poprowadzić zdrojowisko we własnym zakresie. W tym celu wzniesiony został w 1805 r. drugi, większy dom mieszkalny oraz wybudowano pierwszych 9 kabin kąpielowych. W tym roku Krynica zanotowała pobyt 180 gości. W 1806 r. wybudowano pierwszą drewnianą pijalnię wody mineralnej (istniejąca do dziś "Słotwinka"). Za rzeczywistą datę powstania krynickiego uzdrowiska należy jednak uznać rok 1807, kiedy to dr Jan Nennel został mianowany pierwszym lekarzem uzdrowiskowym.

Z tego czasu pochodzą pierwsze naukowe opisy wód krynickich, które w 1806 r. wykonał Józef August Schultess, profesor Uniwersytetu Jagiellońskiego. Ponownie obudowano źródła i ustalono pierwsze strefy ich ochrony, obejmujące teren o promieniu 150 kroków. Wybudowano proste łazienki i kilka kolejnych domów dla kuracjuszy, uregulowano prowizorycznie Kryniczankę. Powstał nawet projekt wytwórni naczyń do wysyłki wód poza uzdrowisko. Pomimo to liczba kuracjuszy, która w 1810 r. wyniosła 530 osób, w następnych latach nie zwiększała się.

Zniechęcone deficytowym przedsięwzięciem w 1852 r. władze austriackie poleciły zlikwidować uzdrowisko. Na szczęście zarząd dóbr muszyńskich odwlekał realizację polecenia. Jednocześnie grupa lekarzy krakowskich, którym przewodził dr Józef Dietl, rektor Uniwersytetu Jagiellońskiego, zaczęła propagować krynickie wody wśród lekarzy i społeczeństwa i coraz częściej wysyłać do nich kuracjuszy. Dietl, uznany później za ojca polskiej balneologii, w imieniu komisji rzeczoznawców wystąpił pod adresem rządu austriackiego z postulatami rozwoju uzdrowiska. Współdziałał z nim m. in. dr. Michał Zieleniewski. Zarząd przystąpił do budowy urządzeń sanitarnych, leczniczych i mieszkalnych.

W 1901 r. w Krynicy przebywało już ponad 6 tys. kuracjuszy i liczba ich corocznie rosła, przekraczając dziesięć lat później 10 tys. W związku z koniecznością pozyskania większej ilości wód do kąpieli od 1911 r. poszukiwania nowych źródeł wód mineralnych w Krynicy prowadził światowej sławy geolog Rudolf Zuber, profesor Uniwersytetu Lwowskiego. Zakończyły się one sukcesem w 1914 r. przez dowiercenie się w szybie "Zuber I" do szczawy alkalicznej o największym znanym wówczas stężeniu.

Po zakończeniu I wojny kontynuowano w Krynicy poszukiwania kolejnych źródeł, uzyskując m. in. w odwiercie nr 11 ("Zuber II") na głębokości 952 m wielkie złoża suchego dwutlenku węgla, zastosowanego do suchych kąpieli gazowych. Z nowych szybów ujęto źródła "Jan" i "Słotwinka". Rozbudowano krytą pijalnię z urządzeniami do podgrzewania wód, doprowadzanych do niej rurociągami.

Z II wojny światowej uzdrowisko wyszło z licznymi stratami. Wywiezione zostały linie do butelkowania wód i inne urządzenia techniczne, zniknęły cenne miedziane wanny do kąpieli. Wszystkie budynki uzdrowiskowe wymagały pilnych remontów. Mimo to już w 1945 r. zanotowano tu pierwszych kilkuset gości, a w 1947 - ok. 14 tys. Dalsze badania krynickich wód prowadził inżynier Leon Nowotarski, długoletni dyrektor Państwowego Zakładu Zdrojowego.

W latach swej świetności Krynica była modnym uzdrowiskiem, miejscem pobytu i spotkań wielu sławnych Polaków. Bywali tu m.in.: Józef Piłsudski, Jan Matejko, Artur Grottger, Henryk Sienkiewicz, Józef Ignacy Kraszewski, Ludwik Solski, Helena Modrzejewska, Władysław Reymont, Julian Tuwim, Konstanty Ildefons Gałczyński i Jan Kiepura. Także obcokrajowcy: królowa Holandii Juliana, Valdas Adamkus, Václav Havel, Wiktor Janukowycz.

Krynica-Zdrój jest obecnie dużym ośrodkiem lecznictwa uzdrowiskowego i sanatoryjnego. Leczy się tu choroby układu trawiennego i moczowego, układu krążenia i przemiany materii. W mieście znajdują się liczne sanatoria i szpitale uzdrowiskowe, a także odwierty, pijalnie i rozlewnie wód mineralnych i leczniczych.